Chỉ định phẫu thuật chỉ khi có biến chứng của loét dạ dày tá tràng. Có hai phương pháp chính: (1) Phẫu thuật triệt căn: cắt dạ dày hoặc là cắt TKX + khâu lỗ thủng +/- phẫu thuật dẫn lưu, và (2) Khâu lỗ thủng đơn thuần (kể cả qua phẫu thuật nội soi). Các phẫu thuật triệt căn trước nay ít được áp dụng. Phẫu thuật khâu lỗ thủng có nhược điểm lớn là chỉ điều trị biến chứng mà không chữa khỏi bệnh loét và ngay cả khi điều trị kết hợp với thuốc kháng tiết đơn thuần. Việc khâu lỗ thủng kết hợp với điều trị nội khoa tiệt trừ H.pylori, đã và đang mở ra một hướng nghiên cứu mới về khả năng chữa khỏi bệnh cũng như hạn chế tỉ lệ loét tái phát và tỉ lệ phải can thiệp phẫu thuật lại.